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Sepsis: Früherkennung und Pathophysiologie

Translationale Entwicklung eines digital-basierten Frühwarnsystems zur Verbesserung der Diagnostik und Therapie für Intensivpatienten: Multiparametrisches Echtzeitmonitoring der Immundysfunktion bei Sepsis und Multiorganversagen

Sepsis („Blutvergiftung“) ist in Baden-Württemberg, Deutschland, Europa und der Welt ein hoch relevantes Krankheitsbild mit einer Sterblichkeitsrate von rund 30 %. In Deutschland verursacht Sepsis derzeit geschätzte Gesamtkosten für Akut- und Folgebehandlungen von ca. 8 Milliarden Euro jährlich. Zur Erhöhung des Behandlungserfolges ist es (überlebens-)notwendig, die besonders zu Beginn dem Patienten und Arzt oftmals verborgene Sepsis früh zu erkennen (Projektziel 1). Die Entwicklung eines Frühwarnsystems zur zuverlässigen Erkennung einer fatalen Sepsis kann die rasche Einleitung der Behandlung ermöglichen. Die leitliniengerechte Therapie bei Sepsis konzentriert sich auf symptomorientierte Maßnahmen, welche nicht kausal sind. Dies veranschaulicht, dass das Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge bei Sepsis, insbesondere der Interaktion der Pathogene mit dem menschlichen Abwehrsystem, ein noch offenes Feld mit vielen fundamentalen Lücken ist (Projektziel 2). An Vorarbeiten hat das Institut für Klinische und Experimentelle Trauma-Immunologie (ITI) in den vergangenen Jahren neben extrazellulären Vorgängen vermehrt intrazelluläre Abläufe bei überschießender Entzündungsantwort untersucht.

Diese kann z. B. durch eine Sepsis, aber auch durch schwere Verletzungen („Polytrauma“) oder starken Blutverlust („hämorrhagischer Schock“), ausgelöst werden. Hierbei wurde besonders die körpereigene „erste Verteidigungslinie“ untersucht, welche vorwiegend aus dem angeborenen Immunsystem mit seinen zellulären Hauptbestandteilen („Polymorphkernige Neutrophile Granulozyten“, kurz: „PMN“) sowie den im Blut gelösten Eiweißen, z. B. dem Komplementsystem, besteht. So konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einer Sepsis Veränderungen im intrazellulären pH-Wert der PMN aufweisen. Im Gegensatz zu Zellen von gesunden Probanden können diese Zellen nicht mehr auf Alarmsignale angemessen reagieren.

Daher adressiert der aktuelle Antrag folgende Ziele:

Projektziel 1: Vitale PMN-Funktionen wie Membranpotential, Formveränderung, intrazellulärer pH-Wert sowie Stoffwechselaktivität sollen zuverlässig, synchron und in nahezu Echtzeit ex vivo gemessen werden. Diese initial großen Datenmengen sollen durch computergestützte Analysen und zu entwickelnden Algorithmen für den alltäglichen Einsatz am Patientenbett vereinfacht und kondensiert werden. Die multiparametrische Erfassung von PMN-Funktionsstörungen wird zunächst in silico analysiert und dient der Etablierung von: • hochsensitiven Diagnostikwerkzeugen („Frühwarnsystem“) • Überwachung der Immunkompetenz („funktionelles Immunmonitoring“) • Prognostik von Multiorganversagen und Sepsis


Projektziel 2: Klinische Translation der unter Projektziel 1 entwickelten Messmethoden sowie Generierung neuer Mechanismen über die Entstehung von der Immundysfunktion zum Multiorganversagen unter geringer Patientenbelastung und begrenztem Kostenaufwand. Die Erkenntnisse werden gewonnen durch: • In vitro Untersuchungen von PMN gesunder Spender • Ex vivo durch Nutzung des im ITI etablierten humanen Vollblutmodells, in dem septische Veränderungen wie Laktatazidose oder Fieber simuliert werden • In vivo Validierung der Methodik im Tiermodell (angestrebt wird eine Tierzahl-neutrale Integrierung in vorhandene Versuche) • In realiter Validierung der Erkenntnisse am Patientenbett anhand eines definierten Kollektivs von 100 Sepsispatienten.

Langfristige Vision ist die Implementierung der neuartigen Methode zur Frühdiagnostik und Therapiesteuerung in den klinischen Alltag. Dies dient der Verbesserung der Patientenversorgung sowie der Reduktion der gesundheitsökonomischen Last.

 

Projektpartner:
  • Dr. Messerer, Universitätsmedizin (UM) Ulm
  • Prof. Huber-Lang, UM Ulm
  • Prof. Kestler, UM Ulm
  • Prof. Radermacher, UM Ulm
  • Prof. Barth, UM Ulm
  • Prof. von Baum, UM Ulm
  • Prof. Weiss, UM Ulm
  • Prof. Eisenhardt, UM Freiburg
  • Prof. Mollnes, University Hospital Oslo
  • Prof. Bauer, UM Jena
  • Prof. Bo Nilson, Universität Uppsala
  • Prof. Ward, University of Michigan USA
 
Seiten-Adresse: https://www.forum-gesundheitsstandort-bw.de/projekte/mwk/translationale-entwicklung-eines-digital-basierten-fruehwarnsystems-zur-verbesserung-der-diagnostik-und-therapie-fuer-intensivpa